3. Elementos que participan en la apoptosis

Las células insustituibles, tales como las neuronas y las fibras musculares esqueléticas, son más resistentes a la apoptosis debido a que su pérdida sería desastrosa para el organismo. Las células que pueden ser reemplazadas con facilidad, como las de la sangre, son más propensas a morir de ese modo. ¿Qué es lo que determina que algunas células sean más susceptibles o más resistentes a la apoptosis?

Las primeras evidencias de que los mecanismos de suicidio celular son regulados por ciertos genes, surgen de los estudios pioneros de Robert Horvitz y sus colaboradores (del Massachussetts Institute of Technology (MIT), en los Estados Unidos) realizados en el Caenorhabditis elegans. Este pequeño nematodo de vida libre no solo es un excelente modelo para este tipo de estudio, ya que el organismo adulto posee exactamente 1090 células de las cuales 131 mueren durante su desarrollo, sino que se reproduce rápidamente en el laboratorio y es, además, transparente: de modo que cada célula puede ser observada al microscopio individualmente.

Otra ventaja del C. elegans es que todos sus genes son ya conocidos, lo cual permitió identificar a los 14 genes que poseen algún rol en la muerte programada de las células; estos genes fueron bautizados como ced (por C. elegans death genes). Para la destrucción de las 131 células, apenas dos de estos genes (el ced-3 y el ced-4) son indispensables; mutaciones en uno de ellos bloquean la apoptosis y las células del C. elegans que morirían continúan saludables. El ced-3 es semejante al gen humano que corresponde a la caspasa 1, lo cual sugiere que ambos descienden de un mismo ancestro.

¿Qué mecanismo hace que solo las células superfluas del C. elegans sean eliminadas? La respuesta parece estar en otro gen, el ced-9, que impide la acción de los dos genes suicidas, evitando la apoptosis. Parece ser que este "gen de supervivencia" se encuentra normalmente en muchas células que no deben morir, tal vez para protegerlas. En nematodos mutantes (en los cuales el ced-9 no es activo), muchas células que deberían conservarse en un adulto mueren por apoptosis. Por el contrario, en las mutantes que contienen ese gen en exceso ciertas células superfluas no son eliminadas.

El gen de los mamíferos equivalente al ced-9 del C. elegans es el que origina la proteína Bcl-2 (por B-Cell Lymphoma). Varios trabajos sugieren que la Bcl-2 y otras proteínas de la misma familia regulan, en gran parte, la susceptibilidad celular y la muerte programada. Esa función comenzó a ser comprendida tras el estudio de pacientes afectados de un tipo de leucemia llamada linfoma de las células B. Se descubrió que en esas células tumorales, el gen responsable de la Bcl-2 tiene una actividad excesiva y por lo tanto origina la producción de grandes cantidades de proteína. En general, los denominados oncogenes (o sea genes que causan cáncer si son expresados en exceso) promueven la división celular, pero la superabundancia de Bcl-2 no tiene dichos efectos, hecho que intrigó a los científicos.

El misterio fue resuelto cuando se descubrió que la Bcl-2 impide la muerte celular, lo que lleva a la división descontrolada, a la acumulación de células anormales y, por lo tanto, al cáncer. Otros estudios mostraron que el efecto protector de la Bcl-2 es general, evitando la apoptosis en diversos tipos de células tanto de modo directo, bloqueando los complejos de caspasas; como indirecto, impidiendo la liberación al citoplasma de componentes de la mitocondria capaces de activar a la caspasa 3. El exceso de Bcl-2, en tanto no sea suficiente para causar cáncer, favorece la acción de otros oncogenes.

Ciertas células normales producen niveles relativamente altos de Bcl-2. Se cree que esto preserva a las células cuya muerte sería devastadora para el organismo. El exceso de protección, sin embargo, tiene un precio: cuando se vuelven cancerosas, estas células generan tumores más agresivos, ya que son más resistentes a la inducción natural de la muerte programada. Esto puede aplicarse a los melanocitos, las células donde se produce el pigmento melanina, que oscurece la piel y ayuda a evitar la absorción de dosis letales de luz solar. Los melanocitos precisan ser protegidos porque su muerte precoz amenazaría a otras células de la piel pero, por causa de esa resistencia a la apoptosis, estas células pueden generar tumores muy agresivos (los melanomas) que forman metástasis rápidamente.

Otro gen involucrado en la apoptosis también fue detectado en estudios de tumores. El cáncer surge cuando las células presentan mutaciones simultáneas en genes que controlan el crecimiento y la supervivencia. Esos defectos, si no son muy importantes, pueden ser corregidos por las enzimas especializadas. En general, si la mutación es irreparable, ocurre el suicidio celular, según el principio "mejor muerto que equivocado, derivado del mejor solo que mal acompañado". El proceso es dirigido por un gen, presente en las células normales, que codifica a la proteína p53 (el número se refiere a la masa de la molécula: 53 kDa). A diferencia del gen Bcl-2, el p53 desencadena la apoptosis. Células mutantes, sin ese gen, no sufren apoptosis, viven más tiempo, acumulan más mutaciones y se multiplican sin control, generando tumores. Puesto que protege al organismo del cáncer, el p53 fue llamado el gen supresor de tumores. El p53 actúa como guardian del genoma.

Otros estudios demostraron que el gen p53 está alterado con mayor frecuencia en los portadores del cáncer que en las personas sanas. Se halló que en más de la mitad de todos los tumores sólidos (incluyendo los de pulmón, intestino grueso y mama) las dos copias de ese gen estaban alteradas o habían sido eliminadas, por lo cual la proteína p53 era defectuosa o, simplemente, no existía.

El estudio de la apoptosis y del cáncer está comenzando a esclarecer por qué muchos tumores resisten la radioterapia y la quimioterapia. Se pensaba que estos tratamientos destruían el tumor por necrosis, pero ahora se sabe que las células mueren en general por apoptosis. Lo que parece ocurrir es que tanto la radiación como las drogas dañan el ADN de las células cancerosas, activando el gen p53 y llevando al suicidio celular. Pero las células cancerosas sin p53 o con altos niveles de Bcl-2 no mueren, tornando inútiles esas terapias.

Hoy en día se está estudiando la posibilidad, aún lejana, de usar terapias genéticas que eviten la resistencia de las células cancerosas a la apoptosis. Una de esas terapias consiste en introducir el gen p53 en tumores en los cuales este no existe o está alterado, con el propósito de restaurar la producción de esa proteína en la célula. Por otra parte, también están siendo investigadas diferentes formas de inactivar los genes Bcl-2 hiperactivos.